相會
在鳴人與佩恩戰(zhàn)斗期間，因她透過蛞蝓為眾木葉傷者治療而耗用大量查克拉，故戰(zhàn)后變回老年狀態(tài)陷入昏迷。
在得知鬼鮫奪去木葉的相關(guān)資料后，宇智波林淵和四代雷影艾、三代土影大野木、五代風(fēng)影我愛羅、五代水影照美冥召開會議討論如何應(yīng)對掌握軍事情報的“曉”成員。隨即派遣奈良鹿久與情報隊一起行動，并且命令救護后援隊馬上集合應(yīng)對忍界戰(zhàn)爭。
后來鳴人與奇拉比欲前往戰(zhàn)場，卻被雷影阻擋并展開對決，綱手出面表明“應(yīng)該讓人柱力在戰(zhàn)場上發(fā)揮其才能”的立場，同意鳴人與奇拉比前往戰(zhàn)場協(xié)助。后來綱手得知真正的斑被穢土轉(zhuǎn)生復(fù)活并讓我方兵力損傷嚴(yán)重，綱手便決定立刻前往戰(zhàn)場，她要求用雷影秘書的“天送之術(shù)”送她到戰(zhàn)場，雷影也同意一并前往，綱手認為對付斑的火遁必須要有強大的水遁忍者，于是在身上作標(biāo)記，在抵達戰(zhàn)場后有四代火影的護衛(wèi)隊以飛雷陣之術(shù)將水影傳送至戰(zhàn)場。
綱手與雷影抵達戰(zhàn)場時剛好阻止了斑與二代土影的進攻，并且反擊，這時綱手解放陰封印，因是光速傳送，一般人肉體可能早就被撕裂，綱手只有部分撕裂，身體沒有大礙，所以解放一些查克拉進行再生。
在戰(zhàn)斗期間，斑得知綱手是初代的子孫并要把她先收拾掉。斑稱綱手這程度的醫(yī)療忍術(shù)只不過茍延殘喘一會罷了，和柱間比起來簡直有著極大的差距，作為柱間的子孫沒有什么可以拿出手，連木遁也不會，醫(yī)療忍術(shù)也不如柱間，甚至還是個弱女子。綱手回答：“我雖然是初代火影的子孫，但是我的確不會木遁，同初代不用結(jié)印的醫(yī)療忍術(shù)比起來我也沒什么了不起的。但是我可不是一個弱女子，我擁有的不是純粹的力量，而從初代那里傳承下來的火之意志才是我真正的力量，別小看火之意志！”
隨后以怪力擊敗斑的木遁分身，卻被斑以須佐能乎刺穿身體，但是她斬斷須佐能乎后，“百豪之術(shù)”雖然使傷口自動恢復(fù)，卻還面對著五個斑的木分身。最后五影被宇智波斑擊敗，綱手的身體也被宇智波斑用樹界降延打成兩段，重傷之下召喚蛞蝓為自己和其他四影療傷。
趕到戰(zhàn)場的大蛇丸治好綱手，并與其他四影趕往戰(zhàn)場對抗成為十尾人柱力的宇智波帶土。綱手和櫻一同召喚出濕骨林蛞蝓的十分之一為忍者聯(lián)軍療傷，但查克拉也因此基本耗盡，在鳴人被我愛羅救下時我愛羅請綱手協(xié)助治療，而綱手已無力施展醫(yī)療忍術(shù)，便把鳴人托付給小櫻進行治療。之后，和春野櫻一起召喚出十分之一的蛞蝓
成為十尾人柱力的宇智波斑開啟無限月讀后，綱手身中月讀被神樹包裹住全身。夢中的她和成為火影的加藤斷在一起，并且看到和大蛇丸在一起的自來也正將小黃書塞給她的弟弟繩樹。
而大蛇丸自幼父母雙亡，與自來也、綱手為木葉隱忍者學(xué)校的同期學(xué)員。六歲在忍者學(xué)校畢業(yè)后，被分配到猿飛日斬所帶領(lǐng)的班級。
他被第三代火影評為“是個才華洋溢的少年，數(shù)十年才出現(xiàn)一個的天才”，因此得師父器重，也讓自來也對其產(chǎn)生嫉妒之意，認為“猿飛老師心中只有大蛇丸一個”。因此在年幼時期，他跟自來也的關(guān)系一直處于互相支持，同時也互相競爭的狀態(tài)。
因為看到了父母及同伴一個個的死亡，本性善良的大蛇丸感覺受到了生命的脆弱，而大蛇丸本身熱愛研究，所以便開始研究不老不死之術(shù)以及復(fù)活死者的術(shù)。
在第二次忍界大戰(zhàn)中，木葉與雨隱交戰(zhàn)，半藏通靈出山椒魚井伏釋放大范圍毒物令木葉大批忍者倒下，最后戰(zhàn)場上僅剩下了自來也、綱手、大蛇丸三人仍在堅持，半藏非常賞識他們，因此賦予他們“木葉三忍”的名號。在返回村子的途中，他們?nèi)伺加鋈觌[村的孤兒，分別是彌彥、小南和長門。原本大蛇丸想殺死三個戰(zhàn)爭孤兒，但他們因為有自來也的維護而存活了下來，更得到自來也傳授忍術(shù)。這場戰(zhàn)役中，自來也、綱手、大蛇丸三人為木葉立下了無數(shù)功勞，同時他們?nèi)说拿栆餐鹑探?，然而，不幸的事情也隨之來臨，自來也接到一個蛤蟆送來的卷軸，他們得知那三個孩子死了，自來也意識到自己曾經(jīng)的做法是錯誤的，然而這也是大蛇丸預(yù)料之中的事情，畢竟戰(zhàn)爭是殘酷的。
大蛇丸當(dāng)過御手洗紅豆的老師，是木葉備受尊敬的忍者，也曾經(jīng)一度被認為是第三代火影的繼承者。亦曾經(jīng)擔(dān)任根的成員，并招攬了藥師兜成為他的情報收集員及得力助手。
但后來由于一心研究禁術(shù)，并抓走村中忍者作為實驗對象。令第三代火影及暗部留意他的古怪行為，最終他叛離木葉，成為叛忍。他叛離木葉的時候，自來也曾經(jīng)追上去挽留他，但還是無法改變他離開木葉的決定。后來自來也仍因為當(dāng)時無法把走向歧路的好朋友勸回來而自責(zé)不已，他也因此連火影也不當(dāng)，多年來都暗中追查大蛇丸的行蹤。曾經(jīng)初代火影柱間在與宇智波斑的激戰(zhàn)中，使用木遁秘術(shù)制服了九尾，但是在他之后沒有人繼承此術(shù)，要想制服尾獸，寫輪眼或木遁必不可少，于是，木葉村開始傾盡全村之力為復(fù)活初代木遁秘術(shù)而做起研究。然而，在自愿成為試驗體的成年人身上進行的柱間細胞移植試驗，卻不斷失敗，增加不少犧牲者，因此這番嘗試被視為禁術(shù)并封印了起來。
然而，大蛇丸為了收集各種忍術(shù)，所以仍舊在繼續(xù)已被封禁的柱間細胞移植試驗，他陸續(xù)綁架了村中的下忍、中忍、暗部以及木葉周邊村落的六十名嬰兒，他從初代火影的尸體中提取出遺傳基因，然后把遺傳基因注入六十個嬰兒的身體中進行人體實驗，但排斥反應(yīng)很強烈，他們相繼死去...就在大蛇丸準(zhǔn)備處理尸體的時候，因為其他的實驗暴露，所以大蛇丸最后離開了木葉。不久后，在剛獲得風(fēng)魔一族的認同后收到了來自名為曉組織的來信，大蛇丸赴約后發(fā)現(xiàn)了天道佩恩的輪回眼，在一段欺騙后準(zhǔn)備偷取佩恩的輪回眼，但卻不敵突然出現(xiàn)的佩恩六道。當(dāng)?shù)弥獣詢?nèi)擁有大量的研究素材后答應(yīng)收集尾獸。
在加入曉組織之后，戒指是“空”，指環(huán)戴在左手小拇指上，與蝎組隊。相信在那時候，他的轉(zhuǎn)生禁術(shù)即使還沒完全成功，也接近完成。在宇智波鼬加入后，由于想得到寫輪眼的力量，他試圖奪取宇智波鼬的身體當(dāng)轉(zhuǎn)生容器，但被鼬的幻術(shù)定住。后來又因為與曉組織的目的不同最終離開曉。后來他集結(jié)勢力，在田之國建立了自己的忍者村－音忍者村，標(biāo)記是八分音符，其勢力范圍位于火之國的北方。他的重要部下有紅蓮、鬼燈水月、重吾、香燐、藥師兜、音忍五人等。大蛇丸與木葉高層志村團藏一直保持著利益合作關(guān)系。
十二年后，此時的大蛇丸已進入中年時期，他與第四代風(fēng)影·羅砂結(jié)盟，二人聯(lián)手進攻木葉，其行動稱為“木葉崩潰計劃”。他以部下藥師兜作間諜潛入木葉隱村，而他自己也偽裝成一名來自草隱村的女中忍考生混入木葉隱村。在死亡森林中大蛇丸遇到宇智波佐助，因為大蛇丸打算以佐助的身體當(dāng)轉(zhuǎn)生容器，所以給了佐助天之咒印，并預(yù)言佐助將會為報宇智波一族被滅之仇去找他追求力量。后來，他暗殺第四代風(fēng)影，并偽裝成風(fēng)影，讓自己完全控制砂忍的行動。
在第三場中忍正式考試中，偽裝成四代目風(fēng)影的大蛇丸受三代目火影特意邀請，來到木葉隱村中忍選拔會場與三代目火影一同觀賞這場淘汰賽，期間由大蛇丸的四名得力部下多由也、次郎坊、鬼童丸、左近右近偽裝成兩名砂隱忍者作為護衛(wèi)，由于宇智波佐助為趕來參加考試，三代火影多次推遲考試時間后佐助仍未來參加，隨后三代火影決定取消其資格，但因“四代目風(fēng)影”的勸阻，三代火影打消了此念頭。
五十歲時他跟木葉的原盟友·第四代風(fēng)影結(jié)盟，二人合謀攻擊木葉，其行動稱為“木葉崩潰計劃”。他以部下藥師兜作間諜潛入木葉忍村，而他自己也偽裝成一名來自草忍的中忍試女考生混入該村。并于死亡森林中遇到宇智波佐助，由于打算以他的身體作轉(zhuǎn)生容器，故意給了佐助天之咒印。后來，他暗殺第四代風(fēng)影，并偽裝成風(fēng)影，讓自己完全控制砂忍的行動。他成功挑動起砂忍和木葉忍者之間的戰(zhàn)斗后，立時撕下偽裝，在由音忍四人眾所維持的結(jié)界里，跟第三代火影挑戰(zhàn)。
在戰(zhàn)斗前，大蛇丸以穢土轉(zhuǎn)生的形式將初代目火影與二代目火影復(fù)活，并將他們的意志完全抹殺，二人無法發(fā)揮原本的實力。在戰(zhàn)斗過程中，使用水遁忍術(shù)與木遁秘術(shù)與猿飛日斬展開激烈的戰(zhàn)斗，他在往日的師父面前露出自己的真面目——面具下一個不為人知的年輕貌美的女忍者的臉，去證明自己的轉(zhuǎn)生術(shù)已經(jīng)成功，并已奪取了此人的身體作自己之用長達多年。第三代火影見往日的弟子已經(jīng)走火入魔，決定清理門戶。
二人交戰(zhàn)時最初打得不相上下，第三代火影雖被稱為“最強火影”，但由于年邁體衰，實力不如年輕時期，無法招架，只好使用當(dāng)年四代目火影封印九尾的忍術(shù)——尸鬼封盡，三代目火影用兩個影分身將初代火影和二代火影封印，由自己的本體封印大蛇丸，但由于在封印過程中，大蛇丸操縱草雍劍將第三代火影重創(chuàng)，最終未能完全封印大蛇丸，只廢了他的雙手，使其無法使用忍術(shù)。他的雙手被廢掉后，失去了使用忍術(shù)的能力，只好帶領(lǐng)音忍撤退。砂忍后來才知道真正的風(fēng)影已被大蛇丸暗殺，就跟木葉重訂和約。大蛇丸這場“木葉崩潰計劃”，最終以失敗告終。大蛇丸為了治療雙手，他和部下兜主動去短冊街找三忍的醫(yī)療圣手-綱手請求診治。由于綱手態(tài)度強硬，大蛇丸以替綱手死去的弟弟和戀人復(fù)活作交易條件，并以七日為限期。七日后雙方再次交涉，但綱手拒絕了大蛇丸的提議，大蛇丸和兜見狀露出了殺心。同時自來也和鳴人也趕到了現(xiàn)場。最初大蛇丸利用綱手怕血這一弱點穩(wěn)占上風(fēng)，但隨后綱手就被鳴人激勵擺脫了對血的恐懼，使用了創(chuàng)造再生，三忍展開大戰(zhàn)。鳴人先于三忍大戰(zhàn)對兜使用了剛學(xué)會的忍術(shù)-螺旋丸并成功重創(chuàng)了兜，但自己也因體力不支而昏倒。此時大蛇丸和自來也正打得十分激烈，大蛇丸本想趁此機會解決掉鳴人，結(jié)果劍被綱手擋住，大蛇丸沒能得逞。之后大蛇丸以及萬蛇均被擊敗，大蛇丸和兜撤退。之后，大蛇丸因受不了原來女人身體雙手被封印所帶來的痛苦。
三年后，木葉村的“新第七班”隊長大和從‘曉’的蝎處得到消息，知道其派往大蛇丸的臥底將于天地橋處跟其會面，并欲籍此找到關(guān)于佐助的線索，令大蛇丸吃驚的是，試驗體大和存活了下來，隨后與因憤怒而化成四尾妖狐的鳴人進行了一場激烈的戰(zhàn)斗，后來卻因身體已達極限，故帶同兜及團藏派來交涉的佐井一起離開。但大和班眾人沒有放棄，追蹤至大蛇丸的巢穴，途中佐井及鳴人一隊卻碰上了大蛇丸，大蛇丸跟鳴人再度交手，而鳴人卻讓佐井先去尋找佐助。后小櫻及大和前來支援，大蛇丸不欲戰(zhàn)斗而遁去無蹤。
第四次忍界大戰(zhàn)期間，佐助、重吾、水月將大蛇丸從御手洗紅豆的咒印中復(fù)活，并從兜身上取回了自己的查克拉以及兜在這期間所掌握的情報，與佐助、水月和重吾一同去尋找“知道一切真相的人”。