第二十二章 鋅指帝國

　　3樓的窗口始終亮著暖黃色的燈，一亮就是三天。

　　第四天中午，菜菜在刺耳的門鈴聲中慌亂地跑到院門口簽收了快遞，迎著快遞員嗔怪的目光連說了好幾次不好意思。冰冷的雨滴連連砸在她的后脖頸，激得她不停哆嗦。

　　在返回細(xì)胞間的路上，她默默地抬頭望了一下那熟悉的窗口，輕輕嘆了口氣。

　　那個老宅男的心情，一定和這天氣一樣烏云密布吧。繼天使死亡后，打擊接踵而來。皮卡丘第一枚蛋停止發(fā)育，大眼仔第三枚蛋也停止發(fā)育。他壓了那么多的注，卻連一把也沒贏。

　　她在緩沖室門口拆開快遞，抱著試劑盒快步走進(jìn)細(xì)胞間。雖然金哥二世依舊沒有編輯成功，但這仍是目前最穩(wěn)妥的一注。她得再加把勁，好把那個老宅男從陰霾中拉出來。

　　而此時，菜菜口中的老宅男正窩在電腦前，桌上、地上、床上到處散落著密密麻麻滿是英文字的紙，桌角的打印機(jī)仍在嗡嗡作響。

　　不一會兒，又有20張紙被吐了出來。盧赫給訂書機(jī)換上新的書釘，咔嚓一下釘在那打紙的左上角。

　　一連幾天，他都像嫩蠶啃桑葉一樣，不眠不休地啃著他能找到的所有有關(guān)CRISPR和蜥蜴基因組的文獻(xiàn)，卻始終一無所獲。

　　很快，他啃完了手里的這篇，咻地一下把它擲到了地上。又重新拿起桌角皺巴巴的、甚至已經(jīng)被摸黑了的那疊紙。

　　那是幾年前首次使用CRISPR系統(tǒng)敲除棕色變色蜥蜴酪氨酸酶基因的文獻(xiàn)，以及該團(tuán)隊公開的部分測序的變色蜥蜴的基因組。

　　“沒錯啊，真的沒錯啊，001上測到了完全一致的片斷。雖然敲的時候由于PAM序列的限制，少敲了6個堿基對。但沒有任何證據(jù)表明，這遺留下的小片段是一種關(guān)鍵的表達(dá)。”盧赫把紙蓋在臉上抓狂，“人家的白色小變色龍直到現(xiàn)在都還活著，為什么001的子一代那么快就得癌了呢？”

　　“為什么啊？”

　　他仰天長嘆，捏著眉頭細(xì)細(xì)思索，頭腦中冒出了一個生物科研狗專屬的大膽想法：

　　把這6個堿基對敲入其它守宮，如果子代患癌，就可以證明確實(shí)是它們的問題。

　　可隨后他又苦笑著搖頭，“開什么玩笑，你下得去手嗎？”

　　他確實(shí)下不去手。一直以來，他都是在體外做電泳檢測，測到足夠高的剪切效率之后，才會考慮導(dǎo)入。相比于批量導(dǎo)入隨機(jī)冒碰的方式，這種方法很慢、很低效。但作為一個10年爬玩，他不接受自己的寶貝們成為小白鼠。

　　退一步講，就算能確認(rèn)那些多余的堿基是癌癥驅(qū)動基因，又有什么用呢？CRISPR系統(tǒng)里的PAM限制，就像是自然界甩給那些試圖成為造物主的人一條鎖鏈，讓他們只能戴著鐐銬跳舞。

　　想到這里，他不由打了個哈欠，吐出一口濁氣，渡步到窗子前，對著滂沱的大雨發(fā)呆。

　　難道，只能用鋅指了嗎？

　　許久之后，他像是下了很大的決心，把窗子打開，抻著脖子嗓音嘶啞地喊了一句：“菜長蟲——”

　　正在一樓的喂龜?shù)牟瞬?，耳朵動了動。她狐疑地放下抱在懷里的龜糧罐，悄聲走到門口探頭。

　　她見院子里沒什么動靜，便又不甘心地打傘出去。許久未打掃的滿地枯葉已被雨水浸濕，黏在腳上滑滑的，讓她險些摔個跟頭。

　　“你干嘛呢這么慢？”

　　熟悉的聲音在頭頂響起，菜菜驚喜地抬頭，傘從肩上滑落，雨水直直打在額頭上，但她并不覺得冷。

　　“呀！盧哥！你活過來了！”

　　盧赫遞給菜菜一個眼刀：“你這是盼著我死好繼承我的螞蟻花唄嗎？交給你一個任務(wù)，去聯(lián)系幾個能組鋅指的廠家，詢詢價?！?p>　　“Yes Sir!”

　　恍然間，生活已回歸正軌。菜菜坐在細(xì)胞間的電腦前，搖頭晃腦地著哼歌，“打開受傷的翅膀，來為自己戴上，掉下的皇冠，無論世界有多瘋狂。。?！?p>　　可沒幾句，她便噤了聲。

　　她細(xì)細(xì)地檢索鋅指技術(shù)相關(guān)的信息，可出來的結(jié)果不是科普文章，就是老掉牙的學(xué)術(shù)論文。哪怕她在關(guān)鍵字中加上“公司”兩字，某度檢索頁面的前幾條卻也清清白白干干凈凈地沒有任何廣告。

　　“咦？怎么沒有呀？”

　　不光國內(nèi)沒有，國外也沒有。高級檢索搜出來的結(jié)果里，全部都是圣加蒙公司的新聞。圣加蒙就是那個在20多年前就壟斷掉鋅指相關(guān)技術(shù)，專門做基因治療的老牌商業(yè)帝國。

　　可圣加蒙本身，現(xiàn)在也只接收基因治療臨床合作，不出售鋅指組裝平臺和代組裝服務(wù)。

　　于是菜菜叫來了盧赫。

　　盧赫剛剛沐浴完畢，洗掉了積攢了幾天的濁氣。他應(yīng)聲出現(xiàn)在細(xì)胞間里，頭上還濕噠噠地裹著浴巾，被冷風(fēng)吹得直哆嗦。

　　“怎么可能？圣加蒙的鋅指專利早在兩年前就過期了，怎么可能會沒有仿制的？”

　　他不可置信地?fù)屵^鼠標(biāo)，親自檢索了一遍，同樣無果。

　　“嘿這幫廠家都是飯桶嗎？兩年了都仿不出一個專利。地上錢太多都懶得彎腰撿了是不是？”

　　他邊碎碎念邊掏出手機(jī)，播出了一個電話。

　　“歡迎您致電塔喀挼生物技術(shù)有限公司，請問有什么可以幫到您的嗎？”

　　“啊，我找高經(jīng)理?！?p>　　“好的，請問您貴姓?！?p>　　“盧。”

　　“好的，這就幫您轉(zhuǎn)接。”

　　“盧先生您好，請問是又有什么采購需求了嗎？”

　　“老高啊，我問你個事兒。你們公司能代組鋅指嗎？”

　　“抱歉了哈，我們沒有這個產(chǎn)品?！?p>　　“那你們同行，或者上游廠家有沒有啊幫我打聽一下?！?p>　　“沒有?！?p>　　“怎么這么肯定？”

　　“說實(shí)話，圣加蒙那專利剛過期的時候，我們就想仿了，但是沒仿出來，就不了了之了?！?p>　　“怎么回事？是有什么技術(shù)上的難點(diǎn)嗎？”

　　電話那頭的人忽然壓低了聲音，“我跟你說了你可別瞎傳啊。我們研發(fā)部門，一步一步照著專利做，過程極其順利，可是一測效率就是百分之零。我們隔壁那幾個廠也都是這樣。說實(shí)話，我們都懷疑他們那專利有問題，按理說不可能復(fù)現(xiàn)不了的。”

　　“?。俊北R赫一時間消化不了。

　　“哎呀，就是這樣。您是我們老客戶了，才跟您說這么多。不過沒有鋅指也無所謂，我們這邊建議您還是用CRISPR吧，又簡單效率又高。沒必要去死磕那種20年前的老古董?！?p>　　“好吧，謝了啊老高?！?p>　　“不客氣不客氣，有什么需要盡管聯(lián)系我。”

　　盧哥掛掉電話，扯掉浴巾，又開始撓頭，“專利還能有假？真當(dāng)審查員是吃白飯的嗎？”

　　“就是！”菜菜也不屑地說，“三個堿基對應(yīng)一個氨基酸，DNA就只有四種堿基，理論上只有64種氨基酸序列，也就區(qū)區(qū)64種鋅指來回組合，DNA的GPS不就有了嗎？這有什么難的??？”

　　盧赫聽后不可思議地吸了一口涼氣，搖著頭拉過一把椅子，示意菜菜坐下。他滿臉慈愛地看著眼前這個頭腦和四肢都簡單只有10根手指頭發(fā)達(dá)的傻姑娘，說：“來，讓為師考考你，你先說說，什么是鋅指技術(shù)？”

　　菜菜一臉你絕對考不住我地回答道：“首先，根據(jù)‘中心法則’，基因組DNA通過轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個步驟知道蛋白質(zhì)生產(chǎn)。其中，轉(zhuǎn)錄指基于DNA模板的RNA合成，翻譯指基于RNA模板的蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而決定了我們的性狀?！?p>　　“你曾經(jīng)的偶像羅伯特·里德還發(fā)現(xiàn)，在RNA的合成過程種，有一種聚合酶起了關(guān)鍵作用。它就像生產(chǎn)流水線上的裝配工人，根據(jù)包工頭DNA提供的圖紙，一個堿基、一個堿基地組裝連接成RNA長鏈?！?p>　　“其次，里德還發(fā)現(xiàn)，RNA的生產(chǎn)過程中，除了DNA、RNA聚合酶和堿基原料以外，還存在一個叫做TFIIIA的轉(zhuǎn)錄因子。它就像一個指揮官，告訴RNA聚合酶從DNA圖紙的哪里開始組裝。這就解釋了為什么所有體細(xì)胞都共享一個基因組，但血紅蛋白只能在紅細(xì)胞內(nèi)合成，胰島素只能在胰島β細(xì)胞中生產(chǎn)?！?p>　　“最后，艾倫·克魯格發(fā)現(xiàn)，TFIIIA之所以可以特異性結(jié)合DNA，是因?yàn)樗袀€DNA識別模塊。其中數(shù)十個氨基酸圍繞在游離的鋅離子周邊，形成一個像手指一樣的立體結(jié)構(gòu)，這就是鋅指?！?p>　　“很好?！北R赫連連點(diǎn)頭，“然后呢？”

　　“然后？然后不就是一個鋅手指能夠識別三個堿基序列，把多個鋅手指組合在一起，連接上核酸內(nèi)切酶，不就能完成特異性識別并且咔嚓一下子剪斷DNA了嘛？”

　　菜菜說完得意地眨著眼睛望著盧赫，好像在說：快表揚(yáng)我。

　　“沒了？”盧赫追問道。

　　“沒啦呀。3個堿基表征一個氨基酸，理論上氨基酸也就只有64種，找到對應(yīng)的64個鋅手指，排列組合在一起，實(shí)現(xiàn)對靶標(biāo)基因的精確定位?！?p>　　“唉。。?！北R赫嘆氣道，“姑娘你還是太年輕。言之易，行之難。我之前總跟你說鋅指組裝起來很難你知道為什么嗎？”

　　“對呀！為什么呀？按原理來看，組裝鋅指不就是有手就能干的事嘛？”

　　“因?yàn)殇\指之間是會互相干擾的。比如，你想要組一個能特異性識別GGTAAGATC的鋅指。你以為是把GGT、AAG、ATC對應(yīng)的三個鋅指粘起來就行了嗎？不是的。鋅指之間會互相干擾，GGT的鋅指會稍微摸到AGG的A一點(diǎn)，同樣ATC的鋅指也會暗戳戳地碰一下AGG的G，反之亦然。這相當(dāng)于有效的識別序列被模糊成了GGNNANNTC，使特異性結(jié)合的能力大大下降，脫靶能脫到姥姥家去?！?p>　　菜菜聽后蹙起眉頭，嘟著嘴默默沉思。

　　“不過克魯格找到了一個十分‘優(yōu)雅’的方式，解決了這個問題。每一個3堿基序列都有可能對應(yīng)多個鋅手指，早在30年前就積累出大幾百個了，總能找到兩個能和諧共處的鋅指。對于GGTAAGATC來說，可以先找到和諧相處的GGT-AAG（A），再找到和諧相處的AAG（B）-ATC，最終再搜尋出一個AAG（C）使它和AAG（A）、AAG（B）結(jié)構(gòu)類似，問題就解決了?！?p>　　“通過6個人就能認(rèn)識全世界？”菜菜驚嘆道。

　　“沒錯，就是這個道理?！北R赫點(diǎn)頭稱贊，“不過，雖然原理簡單，但做起來很難。實(shí)際的鋅指組裝是一個極其困難且復(fù)雜的過程。我現(xiàn)在讓你立刻要到馬花騰的聯(lián)系方式，并通知他趕緊V我50，你辦得到嗎？”

　　菜菜信服地?fù)u了搖頭。

　　“所以啊，這就是圣加蒙鋅指專利的核心之處，快速設(shè)計和組裝鋅指?！?p>　　“那你之前為什么總說自己用鋅指編輯火焰龜很難，是試了幾千次冒碰出來的？”菜菜毫不客氣地?fù)糁辛吮R赫的痛處。

　　盧赫把浴巾蒙到臉上，含糊不清地說：“這就是問題所在啊。圣加蒙壟斷鋅指技術(shù)這么多年，好不容易專利過期了，還仿不出來?，F(xiàn)在想來，雖然我當(dāng)初試了那么多次才成功，但倘若我不用他們的平臺，我跟金哥永遠(yuǎn)都沒有緣分相見?！?p>　　菜菜眼見著面前這個好不容易走出陰霾，又重歸垂頭喪氣的人，連忙安慰道：“那我們買一套吧，買一套他們的組裝平臺?，F(xiàn)在靶標(biāo)基因位點(diǎn)和鋅指數(shù)據(jù)都是現(xiàn)成的，你再組裝一個編輯出金哥二世不是分分鐘的事嘛？”

　　但她沒想到是，盧赫聽后竟更加抓狂了，他把浴巾從臉上拽下一半，憂郁地望著菜菜，“首先，他們不賣了。其次，賣我我也買不起。最后，我沒有編輯金哥的鋅指數(shù)據(jù)。當(dāng)初在南州灣里德實(shí)驗(yàn)室用的他們的平臺，是一體化的。你給它DNA序列和靶標(biāo)基因，試劑盒一塞，它直接給你出合成結(jié)果。這是為了保護(hù)他們的商業(yè)機(jī)密。”

　　盧赫說完，兩人同時陷入了沉默。他們現(xiàn)在的處境完全就是：我有一個很棒的想法，但我還差一個程序員。

　　盧赫的頭頂冒著蒸蒸的水汽，水汽裊裊上升把頭頂?shù)陌谉霟魰灥靡黄：Ｋ瓦@么仰著頭，對著燈光發(fā)呆。

　　忽然，他的腦海中忽然閃過一瞬他看過不久的一篇論文。那是一篇用CRISPR技術(shù)編輯模板小鼠的文章，里面的對照組用的是鋅指，通訊作者的單位是南州灣大學(xué)。當(dāng)初里德實(shí)驗(yàn)室買下鋅指平臺時是永久授權(quán)，他們現(xiàn)在還在用！

　　他心中立刻冒出一個大膽的想法，“你說，我回到南州灣大學(xué)借著他們的平臺去把金哥二世、莉莉白和皮卡丘一起造出來，這怎么樣？”

　　菜菜狐疑地瞥了一眼盧赫，好似對方是一個異想天開的傻子：“您老年紀(jì)太大估計都已經(jīng)忘了，里德那棟樓里可是有個三級實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)樓需要一道安檢、一道刷卡閘機(jī)和一道人臉識別。請問您是打算偷摸溜進(jìn)去還是硬闖呀？”

　　盧赫笑著搖頭，“都不是，我是五好青年，我打算正大光明地進(jìn)去?！?p>　　“那要怎么進(jìn)去呀？”

　　“考進(jìn)去！”