民國廿六年八月十三日，日本皇軍全面進(jìn)攻上海，上海守軍奮起抗戰(zhàn)。杜月笙以中國紅十字會總會副會長的名義，聯(lián)合了社會各團(tuán)體組織上海市救護(hù)委員會，于此同時并成立救護(hù)隊10隊、急救隊13隊、臨時救護(hù)醫(yī)院24所，征集救護(hù)汽車98輛，并特約公、私醫(yī)院16所收容受傷軍民。據(jù)統(tǒng)計，杜月笙所領(lǐng)導(dǎo)的救護(hù)輸送醫(yī)療工作，共救護(hù)了抗日受傷軍民44398人。
此后，杜月笙又籌劃在松江、昆山、蘇州、無錫、杭州、南京等地設(shè)立重傷醫(yī)院，每年醫(yī)院少則收治傷員二三百人，多則達(dá)到三四千人。在南京淪陷之后，中國紅十字會總會及各地工作人員大多撤退到漢口。杜月笙親自乘飛機(jī)到漢口，與政府有關(guān)部門統(tǒng)一商定救護(hù)方針，在漢口成立臨時救護(hù)委員會，設(shè)置醫(yī)療隊37隊，后因需要逐漸增加至178隊，共有工作人員近3000人。據(jù)資料統(tǒng)計，至抗戰(zhàn)結(jié)束，紅十字會所救護(hù)的軍民總數(shù)已達(dá)260萬人。這一可觀的成績，與紅十字會廣大工作人員的努力分不開，但杜月笙在其中的領(lǐng)導(dǎo)作用不容忽視。救護(hù)工作所需的物資、車輛，許多都出于杜的號召，也不排除他自己的“毀家紓難”。在這一點上，他號召他所能影響的團(tuán)體包括他的幫會組織捐助抗戰(zhàn)，是起了很大作用的。在抗戰(zhàn)中，他堅持在上海，包括參加抗敵后援會工作，直至十一月上海淪陷，他才秘密撤退。
在上?？箲?zhàn)中，杜先生與戴笠共同創(chuàng)建了一支一萬人的武裝游擊部隊，配合正規(guī)軍，參加抗戰(zhàn)。
杜月笙在上?？箲?zhàn)中所辦的另一件大事便是與戴笠共同創(chuàng)辦了“蘇浙行動委員會別動隊”參加抗戰(zhàn)。盡管戴笠一生以與****作斗爭為己任，但在抗戰(zhàn)中，他的思想傾向基本屬于黃埔系中主戰(zhàn)的少壯派軍人陣營，在這一點上，“人之愛國，誰不如我”的杜月笙與他是一致的。兩人本來即為摯友，在抗日這一點上又有共識，所以兩人商定在上海建立一支1萬人的武裝游擊部隊，以幫會和工人為基礎(chǔ)，配合正規(guī)軍作戰(zhàn)，并負(fù)責(zé)肅諜防奸等工作。杜月笙自己出錢捐贈了5000支快慢機(jī)手槍，又利用自己的社會影響力，動員了幫會成員、工人、學(xué)生、店員、失業(yè)青年入伍。十月，這支僅以一月時間倉促成立的游擊部隊，在上海南市和蘇州河兩岸配合正規(guī)軍與日寇作戰(zhàn)，盡管作戰(zhàn)力差，但大多成員異常英勇頑強(qiáng)，為中華民族抗戰(zhàn)作出了犧牲。據(jù)事后統(tǒng)計:別動隊?wèi)?zhàn)死兵共1500人以上，受傷500余人。據(jù)說，杜月笙頗為悲痛，他哀憐那些為國捐軀的青年，其中很多人是他的徒弟。
民國廿六年十一月中旬，打了三個月的淞滬之戰(zhàn)落幕了。****撤退，日軍進(jìn)入了上海，上海淪陷。
上海街頭人潮亂涌，在慌亂的人群里，仇默存遇見了一個小女孩兒，當(dāng)與這個小女孩兒四目相對時，有一種萬分不安的感覺在他心中款款升騰起來。這個世界充滿了暗示和邏輯聯(lián)系，這些聯(lián)系簡單明了，人們卻常視而不見。仇默存知道眼前將有一場驚天動地的廝殺在等待著自己的部署——幫助杜先生傳達(dá)指令給七個地下工作者，聲東擊西，炸毀了日本人的彈藥船，運(yùn)出醫(yī)藥船和其他重要物資。此時的他清楚心中那些虛無縹緲的感覺是最多余不過的，仇默存收回了目光與這小女孩兒擦肩而過，卻有一個聲音在心底告訴他：這個女孩子，會再出現(xiàn)的。
上海淪陷后，杜先生拒絕了日本人的拉攏，遷居到了香港。在香港，他利用幫會的關(guān)系，繼續(xù)活動。他擔(dān)任中國紅十字會副會長、賑濟(jì)委員會常務(wù)委員和上海黨政統(tǒng)一工作委員會主任委員，從事情報、策劃暗殺漢奸等活動。其中最著名的是，他在上海的門徒協(xié)助軍統(tǒng)特務(wù)刀劈了大漢奸、偽上海市長傅筷庵。
民國廿七年的春天，中國紅十字會總會理事室遷移到了香港，杜先生親自出面主持工作，并設(shè)立總辦事處，以接受海外捐助的物資，并同時籌措救護(hù)事業(yè)的經(jīng)費(fèi)?？梢哉f，杜月笙此時是非常辛勞的。當(dāng)時，國民黨政府還設(shè)有中央賑濟(jì)委員會。“八?一三”抗戰(zhàn)后，******安排杜月笙為該會常委，負(fù)責(zé)粵、桂、閩三省稱第九救濟(jì)區(qū)工作。為了提高效率、工作方便，杜月笙將第九救濟(jì)區(qū)辦事機(jī)關(guān)與中國紅十字會機(jī)關(guān)合設(shè)于香港九龍柯士甸道他的宅寓也在此，并在香港最大的飯店辟有房間，專與各方接觸。
在當(dāng)時，海外僑胞對抗戰(zhàn)捐助的物資及對難民的救濟(jì)品，都由杜月笙接收運(yùn)往漢口或重慶。同時，杜還負(fù)責(zé)與戴笠合作布置向淪陷區(qū)搜集情報及鋤奸策反工作。據(jù)說，上海另一幫會頭目張嘯林投敵被暗殺，也與杜月笙有關(guān)。另外，轟動中外的高宗武、陶希圣脫離汪偽集團(tuán)，并公布“汪偽密約”，也是杜月笙與戴笠共同策反的。
民國廿七年的夏天，日軍的入侵摧毀了城市中的各種公共衛(wèi)生設(shè)施，又造成大量戰(zhàn)爭難民無家可歸、露宿街頭，又加上適逢酷熱，保證了霍亂的在城市中疾速傳播的各項條件，使得上海瞬間在六七月份變?yōu)榭植赖幕魜y之城。這期間，城市中人心惶惶，政府手忙腳亂，醫(yī)界憂心忡忡，大批的人因為染上霍亂而死去，為了挽救城市，政府研究出了動員全民推行公共衛(wèi)生運(yùn)動以控制霍亂流行的衛(wèi)生政策，并且逐步執(zhí)行，取得了意想不到的成效，
在抗戰(zhàn)的開始階段，海外物資大部分通過香港轉(zhuǎn)運(yùn)國內(nèi)，都由杜月笙以紅十字會名義辦理接收、轉(zhuǎn)運(yùn)，可以說他確實為抗戰(zhàn)事業(yè)做出了一些貢獻(xiàn)。直到民國廿九年香港淪陷后，杜月笙撤退重慶，主持紅十字會會務(wù)工作，辦理前方救護(hù)、后方空襲救護(hù)、醫(yī)療等工作。
民國三十一年，杜月笙籌建了重慶醫(yī)院，當(dāng)時有床位300張，各科設(shè)備齊全，是當(dāng)時最先進(jìn)的戰(zhàn)時后方醫(yī)院，受到輿論的稱贊。另外，杜月笙在搜購、搶運(yùn)戰(zhàn)略物資方面也做了大量工作。抗戰(zhàn)勝利后，杜月笙返回上海，督促上海復(fù)員工作，并協(xié)助恢復(fù)、加強(qiáng)了上海紅十字會分會的組織，對該會推進(jìn)各種社會服務(wù)工作奠定了基礎(chǔ)。